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圖為實驗人員在進行測序作業(yè)。

華大智造供圖

基因序列的不同決定了生物多樣性和人在這個世界上的表現形式。解碼基因的奧秘，離不開先進的基因測序儀器。然而，我國基因檢測產業(yè)仍處于跟跑階段，上游的測序儀器基本上依賴進口，核心技術被少數外國企業(yè)把持。

2018年，深圳華大智造科技有限公司(以下簡稱“華大智造”)發(fā)布了一款我國自主研發(fā)的超高通量基因測序儀——“MGISEQ—T7”。這是目前全球單日生產能力最強的基因測序儀，其單日數據產量可達6TB，6臺機器可在1年內完成10萬人的基因組測序工作，每GB數據的測序成本全球最低。

華大智造是全球第三家自主研發(fā)并量產臨床級高通量基因測序儀的公司，它是如何從無到有、從弱到強的?

隨著測序技術的快速發(fā)展，基因測序在臨床和科研上都有著廣泛的應用

我們的生命來自于一個如針尖般微小的受精卵細胞，經過50到60次的指數級復制，增至約100萬億個細胞。除極少數復制錯誤，幾乎所有細胞里的DNA都完全一樣。

DNA是由4種不同的堿基“A、T、C、G”根據不同的序列組成的雙螺旋結構。如同“0、1”作為信息的基本單元一樣，“A、T、C、G”作為生命的“密碼”，為人類認識生命打開了一扇大門。

可是，人類基因組包含30億個堿基、約2.5萬多個基因，如果將這30億個堿基的序列印刷成冊，以每頁3000個印刷符號計，將有100萬頁!

上世紀90年代啟動的人類基因組計劃，旨在通過測出人類基因組DNA的30億個堿基對的序列，破譯人類的全部遺傳信息。經過10多年的努力，耗資30億美元，人類基因組計劃才宣告完成。

之后，隨著測序技術的快速發(fā)展，基因測序的耗時和成本明顯下降。華大集團執(zhí)行董事、華大智造首席執(zhí)行官牟峰告訴記者，如今，完成一個人的全基因組測序只需不到1天的時間，成本也只要不到600美元。基因測序的時代已經到來。

“基因測序技術在臨床和科研上有著廣泛的應用。”華大智造首席運營官蔣慧介紹，比如唐氏綜合征是我國發(fā)生率很高的出生缺陷之一，35歲以上的育齡婦女一般要做羊水穿刺來檢查染色體核型，但羊水穿刺有一定感染甚至流產的風險。采用基因測序技術可通過無創(chuàng)方式進行唐氏綜合征等幾種染色體異常的篩查，能在低風險的條件下避免發(fā)生出生缺陷。

專家介紹，臨床上可以通過檢查基因的序列，并與健康人的參數進行對比，判斷這些序列是否改變，進而找出可引起疾病的變異基因;相關技術在腫瘤治療、尋找傳染病致病原、指導個體化用藥等方面有明顯效果。

華大集團理事長楊煥明院士曾擔任國際人類基因組計劃中國協調人，他這樣評價基因測序的意義：有了人類基因組圖譜，人類對自身就會有比較全面的了解。了解了基因，就能找到新的診斷和治療疾病的方法。

通過技術引進和集成創(chuàng)新，把“黑鐵塔”轉化成桌面式產品

就像信息處理離不開計算機一樣，大規(guī)模讀取生命“源代碼”需要先進的技術設備。在基因測序產業(yè)，作為上游基礎設施的基因測序儀，為相關應用提供了關鍵的技術支撐，但它的生產制造難度極大。

“基因測序儀是光學、機械、電子、流體、化學、物理、分子生物學、信息軟件等多學科的結合，測序儀的研發(fā)生產，需要融合很多新技術。”牟峰說。

人口基數大、大數據的應用，是我國基因產業(yè)發(fā)展優(yōu)勢。近年來，我國基因測序市場發(fā)展迅速，但“重應用、輕研發(fā)”傾向，使我國在測序儀研發(fā)領域上基本一片空白。

與此同時，個別外國企業(yè)在測序儀研發(fā)領域專利眾多，形成了嚴密的保護體系，獲得了市場壟斷地位。華大基因一度是世界基因測序儀市場上的最大買家。

轉折發(fā)生在2012年。當時一直購買某國外品牌測序儀的華大基因忽然發(fā)現，試劑耗材的報價一下漲了幾倍，不僅新儀器難以購買，廠家也不再維修舊儀器。

華大智造執(zhí)行副總裁劉健說，我們雖然擁有很多進口的測序儀，但對測序儀的處置卻沒有完全自主權，國外廠商規(guī)定的一些條款也不合理。

“我們曾希望將基因組計劃中獲得的技術和成果向醫(yī)學臨床轉化，但得不到儀器所屬企業(yè)的許可和支持。”蔣慧說。

2013年，測序儀器制造商CG公司計劃出售。這家公司擁有先進的生化測序原理和技術，但彼時CG公司面臨困境：研發(fā)的超大型設備雖然擁有極高的通量，但每臺售價高達1200萬美元，極為昂貴，且與當時技術應用的趨勢不符，市場不買賬。

抓住時機，華大智造收購CG。“最初，我們拿到CG的樣機重達2噸，是個名副其實的‘黑鐵塔’。”蔣慧說，為了讓產品進入更多研究機構和臨床應用，后來做了很多技術和理念上的轉變，把“黑鐵塔”轉化成了輕巧的桌面式產品。

在此基礎上，華大智造持續(xù)創(chuàng)新：開發(fā)了DNA納米球、聯合探針錨定聚合技術和單管長片段建庫技術;找到了萬里挑一的測序酶，使生化反應時間縮短到1分鐘內……

依托自有技術路線，研發(fā)出一系列測序核心技術和產品，用戶擴大到16個國家和地區(qū)

目前，華大智造累計投入研發(fā)經費超過50億元，在一批關鍵核心技術上取得突破，實現了測序技術源頭式專利布局，申請技術專利580余項，其中PCT專利80余項。此外，成功研發(fā)出相匹配的測序試劑、材料、生化反應體系等一系列的核心技術和產品。

“比如，在關鍵測序技術方面，傳統(tǒng)的PCR(聚合酶鏈式反應)測序方法是把DNA雙鏈像筷子一樣分開，再用每根筷子去復制，1變2、2變4……最終完成指數級的擴增。但這種方法也存在問題，只要一個環(huán)節(jié)出錯，后面都會出錯。”華大智造測序儀產品經理汪婧婧介紹，“我們研發(fā)的DNA片段滾環(huán)擴增方式始終‘復印’的是原版DNA，就像用轉筆刀削鉛筆一樣，能有效消除擴增錯誤的積累，提高了測序的準確度。”

另一方面，華大智造研發(fā)了新一代單管長片段建庫技術，可獲得長達300KB的長片段基因組信息，對于推動高精度基因組測序在科研和產業(yè)領域應用具有重要意義。

依托自有技術路線，自2015年以來，華大智造基因測序儀的全球裝機量已超過1100臺，覆蓋16個國家和地區(qū)，用戶超過300家;發(fā)表高水平科研論文300余篇。哈佛醫(yī)學院基因組研究中心主任喬治·丘奇說：“有了核心技術，華大智造能夠實現測序價格可負擔，且測序錯誤率基本為零。”

談及公司的創(chuàng)新基因，牟峰認為：“我們成立3年，有員工近千人，研發(fā)人員比例超過50%。他們既有生命科學方面的專家，也有光學、機械等專業(yè)的人才，融合創(chuàng)新能力強。”

目前，華大智造在上游儀器、試劑、軟件三方面均有研發(fā)和生產能力，這在國際上極為少有。2017年，華大智造與中科院長春光機所投資成立了長光華大基因測序設備(長春)有限公司，開展基因測序儀等儀器設備的研發(fā)生產。“我們相信跨界的技術應用會改變這個行業(yè)，高度重視技術在創(chuàng)新過程中的融合。”劉健說。

“現代科技的發(fā)展實踐表明，誰在工具上率先實現了突破，誰就能獲得科技的先發(fā)優(yōu)勢。”牟峰說，“過去在很多領域我們都是跟隨，但是在生命科學時代，我們在一開始就與世界基本同步，所以更要盡快補齊關鍵核心技術短板，做出引領性的成果。”

當年，楊煥明和同事們參與了人類基因組計劃，并承擔了1%的測序任務，就是這“1%”，使我國成為這一劃時代科學創(chuàng)舉中唯一的發(fā)展中國家。“‘1%測序項目’使我國具備自己的、接近世界水平的基因組的強大實力，相信我們通過進一步的自主創(chuàng)新，將為21世紀生物技術產業(yè)的發(fā)展帶來光明和希望。”楊煥明說。