05月08日的《熱心腸日報》，我們解讀了 10 篇文獻，關注：大腸癌，RCT，肝癌，腸肝軸，胃癌，瘤內菌群，飲食，納米醫學，細胞療法。 ??

NEJM：三氟尿苷/替吡嘧啶+貝伐珠單抗治療轉移性結直腸癌

New England Journal of Medicine——[176.079]

(資料圖)

① 246名接受過不超過2線化療的轉移性結直腸癌患者隨機均分為兩組，分別接受FTD-TPI+貝伐珠單抗治療（聯合治療組）或FTD-TPI治療（FTD-TPI組）；② 聯合治療組的中位總生存期為10.8個月，顯著高于FTD-TPI組的7.5個月；③ 聯合治療組的中位無進展生存期為5.6個月，顯著高于FTD-TPI組的2.4個月；④ 最常見不良事件為中性粒細胞減少、惡心、貧血，未發生治療相關死亡；⑤ 聯合治療組的ECOG評分惡化的中位時長為9.3個月，顯著高于FTD-TPI組的6.3個月。

【主編評語】

New England Journal of Medicine上發表的一項3期臨床試驗結果，在246名難治性轉移性結直腸癌患者中，相比于接受三氟尿苷/替吡嘧啶（FTD-TPI）治療的患者，接受FTD-TPI+貝伐珠單抗治療的患者的總生存期及無進展生存期均顯著延長。（@aluba）

【原文信息】

Trifluridine–Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer

2023-05-04, doi: 10.1056/NEJMoa2214963

Lancet子刊：圖卡替尼聯合曲妥珠單抗可用于治療化療難治、HER2陽性、RAS野生型不可切除或轉移性結直腸癌

The Lancet Oncology——[54.433]

① 招募116例化療難治、HER2陽性、RAS野生型不可切除或轉移性結直腸癌患者，先納入A隊列45人（圖卡替尼+曲妥珠單抗)，后納入患者4:3隨機分配聯合治療（B，41人）或圖卡替尼單藥（C，30人）；② A和B的84人，客觀緩解率為38.1%；③ A和B不良事件為腹瀉（64%）和高血壓（7%），圖卡替尼相關的嚴重不良事件3例；④ C不良事件為腹瀉（33%）、谷丙轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶升高（7%），圖卡替尼相關的嚴重不良事件1例；⑤ 沒有死亡歸因于不良事件。

【主編評語】

圖卡替尼是一款口服的酪氨酸激酶抑制劑，對HER2的抑制有高度特異性。The Lancet Oncology近期發表的文章，通過一項多中心、開放標簽、2期研究，發現圖卡替尼聯合曲妥珠單抗（anti-Her2）治療化療難治、HER2陽性、RAS野生型不可切除或轉移性結直腸癌患者，具有臨床意義的抗腫瘤活性和良好的耐受性。該療法是美國PDA批準的首個治療轉移性結直腸癌的抗HER2方案，是化療難治性HER2陽性轉移性癌癥的重要新治療方案。（@章臺柳）

【原文信息】

Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive, RAS wild-type unresectable or metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): a multicentre, open-label, phase 2 study

2023-05-02, doi: 10.1016/S1470-2045(23)00150-X

國內團隊：菌群標志物或可用于肝細胞癌的臨床前診斷？

Gut Microbes——[9.434]

① 回顧性隊列納入364名HBV肝癌者及160名健康者，并招募124名HBV肝癌者和91例健康者作驗證隊列；② 從健康到疾病進展中鏈球菌和志賀菌屬豐度顯著升高，伴隨腸上皮缺氧和通透性改變；③ 隨機森林分析選取的10種口腔和9種腸道菌屬在兩個隊列中可區分肝癌及健康者，當口腔及糞便菌群與血清甲胎蛋白結合時可提升預測精度（AUC=0.9811）；④ 驗證隊列中發現肝癌組織富含腸球菌屬、志賀菌屬和糞桿菌屬等，可能來源于口腔或腸道，與非癌組織差異顯著。

【主編評語】

腸道菌群已被證明與肝癌的發生發展有關，最近多項研究也發現腸道菌群有作為肝癌診斷標志物的潛力。近日，溫州醫科大學第一附屬醫院陳鋼、溫州醫科大學王怡及團隊在Gut Microbes發表最新研究，通過回顧性隊列和前瞻性隊列證明了口腔菌群聯合腸道菌群特征物種可作為肝癌診斷的有效手段，并從口腔、腸道及腫瘤組織多個生態位表征了肝癌患者微生物群的分布特點，值得關注。（@九卿臣）

【原文信息】

A distinct microbiota signature precedes the clinical diagnosis of hepatocellular carcinoma

2023-04-23, doi: 10.1080/19490976.2023.2201159

腸道菌群與肝膽癌：亦敵亦友（綜述）

Hepatology——[17.298]

① 腸道菌群豐度的改變可能導致膽汁酸合成改變和轉位增加，使肝臟中免疫和炎癥因子改變，導致肝病和可能的腫瘤發生；② 飲食、飲酒、運動和生物鐘等生活方式因素已被證明可改變菌群的豐度及其代謝產物，影響肝臟健康；③ 臨床試驗數據表明，可利用抗生素和益生菌通過靶向有遺傳毒性或參與膽汁酸代謝的菌種來治療非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪肝炎；④ 其他腸道菌群編輯技術，如噬菌體和FMT，正處于臨床試驗初期，但已有較好的臨床前數據。

【主編評語】

本綜述首先分析了腸道菌群紊亂、腸道屏障破壞、相關炎癥等對肝膽癌（HBC)的影響；又分析了膳食和生活方式對肝臟和腸道菌群的影響；最后介紹了靶向HBC干預的最新腸道菌群編輯技術；值得相關人士學習參考。（@Bingbing）

【原文信息】

The role of the gut microbiome in the development of hepatobiliary cancers

2023-04-15, doi: 10.1097/HEP.0000000000000406

幽門螺桿菌根除治療可降低非賁門胃腺癌發病率

Gastroenterology——[33.883]

① 納入716,567名接受過幽門螺桿菌檢測和/或治療的參與者；② 相比于幽門螺桿菌陰性者，幽門螺桿菌陽性且未治療者的NCGA發病風險為前者的6.07倍，幽門螺桿菌陽性且經治療者的NCGA發病風險為前者的2.68倍；③ 相比于幽門螺桿菌陽性且未治療者，隨訪8年以上，幽門螺桿菌陽性且經治療者的NCGA發病風險顯著降低63%；④ 幽門螺桿菌陽性且經治療者在治療后的NCGA發病風險逐漸降低，治療7-10年后的NCGA發病風險顯著低于一般人群。

【主編評語】

Gastroenterology上發表的一項回顧性隊列研究結果，在近72萬名美國參與者中，幽門螺桿菌陽性且經治療者的非賁門胃腺癌（NCGA）發病風險在隨訪8年后顯著低于幽門螺桿菌陽性且未治療者，另外，幽門螺桿菌陽性且經治療者的NCGA發病風險在隨訪7-10年后顯著低于一般人群。（@aluba）

【原文信息】

Effect of Helicobacter pylori Eradication Therapy on the Incidence of Noncardia Gastric Adenocarcinoma in a Large Diverse Population in the United States

2023-05-02, doi: 10.1053/j.gastro.2023.04.026

Cell 子刊：腫瘤內的微生物是友還是敵？（綜述）

Trends in Cancer——[19.161]

① 腸道菌群可通過其代謝產物穿過腸道血管屏障，進入循環系統從遠處影響腫瘤微環境；② 而瘤內菌群則可利用上述代謝產物，以及直接接觸并調控腫瘤微環境；③ 瘤內菌群既可以降解化療藥從而保護腫瘤細胞或阻礙癌癥治療，也可以通過其他機制促進癌癥治療；④ 這些機制包括促進腫瘤轉移形成、影響藥效、修飾宿主DNA、創造免疫抑制的生態位、增敏抗腫瘤響應等；⑤ 靶向瘤內菌群，利用瘤內菌群聯合化療藥策略，整合菌群及其代謝物是癌癥治療的新方法。

【主編評語】

最近的研究表明腫瘤組織內不是無菌的，且每種腫瘤內都有自己獨特的細菌特征，但這些細菌如何影響腫瘤呢？近期發表在Trends in Cancer上的一篇綜述就回顧了該領域的研究進展并進行討論，之前的研究發現細菌可以誘導DNA損傷，促進上皮-間質轉化，使藥物失活，并使免疫系統向致癌變方向極化等。然而最近的研究發現腫瘤內微生物群也有一些積極作用，如細菌抗原特異性反應的激活不僅可以擴大對腫瘤抗原的免疫反應，而且還可以擴大抗腫瘤反應的極化，就像腸道菌群一樣，共生菌群和致病菌群之間的比例可能會影響結果。因此闡明特定腫瘤內各微生物的功能，可以靶向腫瘤內微生物群，從而發展成腫瘤治療的新靶點。（@鄧敏）

【原文信息】

The intratumoral microbiota: friend or foe?

2023-04-13, doi: 10.1016/j.trecan.2023.03.005

Cell: ：腫瘤內微生物如何影響腫瘤？(觀點)

Cell——[66.85]

① 腫瘤內存在微生物群落，增加了腫瘤微環境的復雜性，腫瘤組織中微生物群落組成、負載和分布存在異質性；② 瘤內菌群與癌細胞存在專性共生和兼性共生關系，互惠是腫瘤內微生物和其周圍癌細胞之間的主導關系；③ 需確定在細菌負荷相對較低的癌癥類型中，如胰腺、乳腺、肺和肝臟，瘤內菌群是否以及如何影響腫瘤微環境；④ 需探究瘤內菌群與腫瘤不同細胞組分間的互作關系，瘤內菌群組成是可塑的，其可被修改或操縱，可能揭示新的治療途徑。

【主編評語】

實體腫瘤組織由復雜的細胞類型和其他微環境如瘤內微生物組成，研究發現不同的腫瘤內存在不同的細菌特征，這些腫瘤將如何影響腫瘤發展？近期發表在Cell雜志上的一篇觀點討論了腫瘤細胞和腫瘤內微生物群的細菌成員之間的關系，細菌作為瘤內微環境的重要組成部分，其和腫瘤其主導的關系是互利互惠，提出在一些細菌載量較低的腫瘤如胰腺和乳腺等組織中的作用需要被確定，并提出揭示瘤內各微生物如何影響腫瘤，將有助于利用瘤內微生物成為治療腫瘤的新靶點。（@鄧敏）

【原文信息】

The intratumoral microbiota: From microniches to single cells

2023-04-13, doi: 10.1016/j.cell.2023.03.012

基因和不同類型碳水化合物攝入共同決定結直腸癌風險！

Cancer Research——[13.312]

① 納入11萬多名英國生物樣本庫人士的詳細飲食數據，評估碳水化合物類型和來源的攝入情況與結直腸癌風險的關聯；② 平均隨訪9.4年，新發1193例結直腸癌，非游離糖和全谷物纖維攝入量與結直腸癌風險負相關；③ 食用較多全谷物淀粉僅降低基因預測SCFA產量較高人群的結直腸癌風險；④ 相似地，利用34多萬英國生物庫人群樣本分析其欠詳細的飲食數據，發現僅在基因預測的丁酸產量高人群中，增加來自面包和谷類的纖維攝入與結直腸癌風險降低相關。

【主編評語】

全谷物和纖維的攝入可以降低患結腸直腸癌的風險。但宿主遺傳因素、特定細菌的定植、短鏈脂肪酸（SCFA）的產生以及全谷物和纖維的攝入之間的相互作用可能會改變碳水化合物對結直腸癌的保護作用。近期發表于Cancer Research的一項研究發現，結直腸癌的風險因碳水化合物的攝入類型和來源而異，全谷物攝入的有益作用也可能會因不同個體的短鏈脂肪酸生成差異而不同。總體而言，本前瞻性隊列研究提供證據支持通過食用全谷物增加丁酸鹽生成而降低結直腸癌風險中的重要性。（@注冊營養師陳彬林）

【原文信息】

Prospective analysis reveals associations between carbohydrate intakes, genetic predictors of short-chain fatty acid synthesis, and colorectal cancer risk

2023-04-25, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3755

南方醫科大學：仿生納米藥物克服結直腸癌耐藥性

Chemical Engineering Journal——[16.744]

① 首次構建人工修飾的仿生納米疫苗（PMO），利用結直腸癌特異性的滅活厭氧菌P. anaerobius作為靶向腫瘤載體，表面裝飾MnO2和奧沙利鉑，實現對腫瘤微環境的多重調節；② 結直腸癌具有豐富多樣的微生物組，導致治療耐藥，PMO對結直腸癌具有天然親和力，使其能潛入腫瘤；③ PMO可通過精確地輸送治療性MnO2和奧沙利鉑到結直腸癌組織，顯著抑制腫瘤生長；④ PMO還可通過重塑微生物環境后的級聯反應有效地預防腫瘤復發，并激活腫瘤免疫反應。

【主編評語】

這是發表在《Chemical Engineering Journal》上的一份工作，由南方醫科大學珠江醫院的王新穎、于夢老師及其團隊完成。他們以滅活的厭氧假單胞菌為載體構建了修飾由二氧化錳和奧沙利鉑的納米藥物（PMO）。滅活的厭氧假單胞菌具備表面蛋白PCWBR2和α2β1整合素，可靶向結直腸癌轉運，而二氧化錳可產生氧氣，以及介導芬頓反應形成氧化脅迫以殺傷腫瘤細胞和腫瘤部位細菌，重塑的腫瘤微環境可減少MDSCs和M2型TAMs浸潤，促進CD4/CD8 T淋巴細胞募集來克服耐藥性。（@Johnson）

【原文信息】

The colorectal cancer-specific microbiome regulation and immune response activation via an artificial biomimetic nanovaccine

2023-02-17, doi: 10.1016/j.cej.2023.141982

CIK療法可使結直腸癌患者獲益

Journal for ImmunoTherapy of Cancer——[12.469]

① 納入70項前瞻性及回顧性臨床研究，共涉及6743名結直腸癌患者；② 相比于非CIK療法，CIK療法可顯著延長患者的總生存期（HR=0.59）、無進展生存期（HR=0.55），并顯著增加客觀應答率（HR=0.65），且并未顯著增加毒性；③ 亞組分析顯示，研究設計（隨機 vs. 非隨機）、是否聯合樹突細胞（CIK vs. DC-CIK）、治療時機（與其它療法同時使用 vs. 序貫使用）均不影響CIK療法的獲益。

【主編評語】

Journal for ImmunoTherapy of Cancer上發表的一項薈萃分析結果，總結了70項研究（共6743名結直腸癌患者）的數據，在標準治療的基礎上，聯用細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）療法可顯著改善患者的總生存期、無進展生存期及客觀應答率，且不會增加毒性。（@aluba）

【原文信息】

Use of cytokine-induced killer cell therapy in patients with colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis

2023-04-28, doi: 10.1136/jitc-2023-006764

感謝本期日報的創作者：aluba，DM，WK紅葉，Jack Chen，阿當

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